Emneredaktør: Asger Granfeldt – e-mail: granfeldt@gmail.com
Gæsteindlæg af:
Lars Wiuff Andersen MD, PhD, MPH
Mangel på lægemidler – hvordan påvirkes patientbehandlingen?
Introduktion
Periodisk mangel på lægemidler er blevet relativt hyppigt forekommende i USA og ses også i Danmark som det f.eks. var tilfældet med Ultiva (remifentanyl) i foråret 2016. Hvordan sådanne mangler påvirker patientbehandling og outcomes er ikke velbeskrevet. Noradrenalin er ifølge Surviving Sepsis Campaign førstevalgspræparatet for patienter med septisk shock. Udgangspunktet for studiet er at der i 2011 var mangel på noradrenalin på visse hospitaler i USA.
Formål
Studiet havde til formål at beskrive hvordan manglen på noradrenalin påvirkede valget af vasoaktive stoffer i behandling af patienter med septisk shock og om dette var relateret til ændringer i hospitalsmortaliteten.
Metode
Forfatterne udførte et retrospektivt observationsstudie med data fra Premier Healthcare Database der er baseret på administrative forsikringsdata. Patienter med sepsis blev identificeret ved hjælp af ICD-9 koder samt brugen af vasoaktive stoffer i min. 2 dage. Hospitaler der havde et relativt højt basis forbrug af noradrenalin før mangelperioden blev inkluderet. Baseret på en række forskellige definitioner (primært et 20% fald i noradrenalin brug) blev hospitaler derefter kategoriseret som mangelhospitaler (26 hospitaler, 27.835 patienter) eller ikke-mangelhospitaler (102 hospitaler, 120.759 patienter). Forfatternes primære analyse inkluderede kun hospitalerne med mangel på noradrenalin og sammenlignede patienter indlagt i kvartaler med og uden mangel. I en sekundær analyse inkluderede de alle hospitaler og udførte en såkaldt difference-in-difference analyse. Her sammenlignes ændringen i outcomes hos patienter indlagt i kvartaler med og uden mangel inden for mangelhospitalerne med outcomes hos patienter i tilsvarende måneder i ikke-mangelhospitalerne. En række sensitivitetsanalyser blev også udført herunder en analyse hvor outcomes fra patienter med sepsis uden shock blev undersøgt (dvs. en ”negativ kontrol” hvor der ikke forventes en sammenhæng).
Resultater
Inden for de 26 hospitaler med mangel, fandt forfatterne at andelen af patienter, hvor noradrenalin blev brugt faldt fra ca. 77% til et min. på 56%. Phenylephrin var den mest brugte alternative vasopressor, hvor forbruget steg fra 36% til max. 54%. Der var en lille stigning i brugen af dopamin, men ingen stigning i brugen af vasopressin eller adrenalin. I den primære analyse var der højere mortalitet i de kvartaler hvor der var noradrenalin mangel sammenlignet med de måneder hvor der ikke var mangel (mortalitet 39.6% vs. 35.9%, justeret odds ratio 1.15 (95%CI: 1.01, 1.90), p = 0.03). Lignende resultater blev fundet i difference-in-difference analysen (justeret odds ratio 1.17 [95%CI: 1.06, 1.31], p = 0.003). Studiet fandt ingen ”dosis-respons effekt” og der var heller ingen øget mortalitet når de inkluderede dem med 1 eller flere dages brug af vasoaktive stoffer (i modsætning til 2 dage i deres primære analyse). Hos patienter med sepsis uden shock var der ingen ændring i mortaliteten.
Diskussion
Studiet har to vigtige fund: noradrenalinmangel på hospital-niveau er associeret med en ændring i praksis og en ændring i mortaliteten for patienter med septisk shock. Fundene skal dog ses i lyset af en række styrker og svagheder ved studiet.
Studiets primære styrker ligger i det store antal inkluderede patienter og de robuste statistiske analyser. Inkludering af mange tusinde patienter giver mulighed for at detektere selv relative små forskelle i mortaliteten. Idet manglen på noradrenalin kun rammer en del af patienterne med septisk shock er det forventeligt, at en forskel i mortalitet vil være relativ begrænset. Brugen af multiple analyser er ligeledes en styrke. Forfatternes primære analyse var en sammenligning af mortalitet hos patienter indlagt på hospitaler med mangel i kvartaler med og uden noradrenalinmangel. Denne analyse minimerer sandsynligheden for at forskelle mellem forskellige hospitaler påvirker resultatet idet patienter fra de samme hospitaler bliver sammenlignet. Der er dog mulighed for, at andre ændringer skete samme tid som noradrenalinmanglen hvilket kunne have påvirket resultaterne. Dette potentielle problem forsøger forfatterne at løse med brugen af en difference-in-difference model, hvor temporale ændringer der er fælles for alle hospitaler (f.eks. generelt bedre outcomes) bliver justeret for. Forfatternes brug af en negativ kontrol, dvs. en gruppe af patienter, hvor der kunne være nogle af de samme udokumenterede confounders men hvor man ikke forventer en association, er ligeledes en styrke. Havde der været en sammenhæng mellem mangel af noradrenalin og mortalitet i denne patientgruppen ville det tyde på udokumenteret confounding. At der ikke er en sammenhæng er ikke et sikkert tegn på at dette ikke er til stede, men det er betryggende.
Studiets primære svagheder er som oftest i denne type studier relateret til manglende data granularitet og potentielt validitet. Dette kan ses på flere niveauer. Septisk shock blev defineret ved hjælp af ”Angus kriterierne” der indbefatter infektion samt organsvigt. Herudover skulle patienterne være i behandling i min. 2 dage med vasoaktive stoffer. Der er således tale om en patient population med en meget høj dødelighed. Det er derfor mærkeligt at 5% af patienterne ikke var på en intensiv afdeling og at kun ca. 70% have kardiovaskulær organsvigt selvom dette via ICD-9 koder er defineret som shock (som alle patienterne per definition havde). Manglende data vedrørende dosis og længden af de vasoaktive stoffer er også problematisk. Der er dog intet der tyder på at disse svagheder har resulteret i systematisk bias.
Et andet problem vedrørende forfatternes definition af septisk shock med 2 dages brug af vasoaktive stoffer. Det er problematisk når inklusionskriterierne inkluderer den variabel vi er interesseret i dvs. noradrenalin. Man kunne forestille sig at klinikere i mangelhospitaler valgte væsketerapi og måske tolererede et lavere blodtryk i stedet for at bruge en anden vasopressor (eller brugte noradrenalin i kortere tid dvs. < 2 dage). Disse patienter, der formentlig ikke er så syge som de andre inkluderede patienter, ville indgå i dette studie, hvis de var indlagt på hospitaler uden mangel, men ikke på hospitaler med mangel og kunne derfor bias resultaterne. Det er interessant at forfatterne ikke fandt nogen association når de inkluderede patienter med 1 eller flere dages brug af vasoaktive stoffer.
Konklusion
Konklusionerne der kan drages fra dette studie skal ses i lyset af ovenstående overvejelser. Forfatterne er derfor også påpasselige med et konkludere for meget. Dette studier tyder på, at noradrenalinmanglen i USA i 2011 førte til brug af mindre noradrenalin i udvalgte hospitaler og et øget forbrug af primært phenylephrin. Patienter der blev indlagt i kvartaler hvor der var noradrenalinmangel havde øget dødelig. Om dette skyldes mangel på noradrenalin, øget forbrug af phenylephrin eller noget helt andet kan ikke besvares ud fra dette studie.
Læs artiklen her.